&nfr突变的晚期nsclc患者的肿瘤活检标本进行了检测，这些患者以前在1g/2g tki上经历过pd。在38例63患者中检测到egfrt790。1g/2g tki的中位ttp为10.3个月范围为1.375.8个月，t790?组和t790+组分别为7.4月和13.6个月hr，1.64; 95ci， 0.952.83; p0.07;补充图s5。在t790+和t790?组之间，之前接受治疗的情况没有差异，包括作为最后线治疗的egfr tki65.8 vs. 61.9，p0.76、以前使用过化疗76 vs. 66，p0.75，ilxon检验，或化疗暴露的持续时间平均215天 vs. 175天，p0.75。与以前的报告一致，显微镜下的组织学转化是罕见的，一例鳞状转化a450和另一例混合腺癌小细胞组织学a092在基线和耐药后都观察到了。

t790+和t790?疾病状态的基因组图谱

我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变（除egfr t790外）与38例晚期egfr突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列（es数据）的患病率差异。tp53 snv改变在tki耐药人群（63）中比治疗初期人群（45）更为普遍。此外，我们检测到与治疗初期肿瘤相比，治疗耐药肿瘤中tert和编码于14q22的三个基因（ptgdr、sav1和s2）的基因组扩增率总体较低。接下来，通过比较t790+和t790?，我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制?抗tki的样品。5例（8）患者出现t改变，主要发生在t790?患者队列。在一名患者（a056）中，检测到导致t外显子14跳跃（tex14）的剪接位点缺失，外显子14处的转录缺失通过rnaseq数据验证。该患者还表现出染色体臂7p缺失（egfr突变缺失）和12q扩增（包含d2和cdk4，通常用tex14扩增）。同样，我们没有在另一名t790?患者中检测到原发性外显子19缺失/l858r突变（a058），表明失去激活egfr突变是获得性耐药真正罕见的机制。pik3ca突变（n10，17）和her2扩增（n4，7）是常见的，但基于t790状态没有差异（分别为p0.69和p0.54），尽管耐药肿瘤中pik3ca改变的频率（17）总体上高于晚期治疗未经egfr突变肿瘤的患者（5，p0.09）。在pik3ca突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n5/7），并且由clvar注释为可能致病的（n6/7）综上所述，这表明pi3k信号在介导tki抵抗中的作用独立于t790状态。鉴于ke1和nfe2l2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何nfe2l2突变，我们只在t790+肿瘤（a449）中检测到一个ke1突变。

&nfr突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与t790+患者相比，t790?患者tp5 3基因突变显著丰富86vs.5 0，p0.0 1，其中大部分n36/37，97为早期克隆事件n3 6/37，97，与t790+患者相比差异有显著性p0.0 1。此外，d2和yeats4扩增在t790+患者中更为常见，且与tp53突变互斥p0.004。这两个基因位于同一染色体位置，负调控tp53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的ttp越短hr，1.41；95ci，1.091.81；p0.008；补充图s8a。特别是，并发的rb1/tp53改变n5与t790状态无关的ttp密切相关，与最近的一份报告一致。

&nd是常见的，与治疗初