率兵抵御左良玉，导致南明内部发生内讧。

正当南明陷入内乱之际，清兵在豫王多铎的率领下大举南下，攻陷归德、颍州、太和、泗州、徐州等地，兵临扬州城下。四月，清兵围攻江北重镇扬州。史可法急忙向朝廷求援，但由于镇将们个个拥兵自重、意图观望，最终扬州沦陷（四月二十五日），史可法殉难。

五月初八，清兵自瓜洲渡江，镇江巡抚杨文骢逃奔苏州，靖虏伯郑鸿逵逃入东海，总兵蒋云台投降。南京关闭城门。五月初十，朱由崧传旨放归所选淑女，并在当天午夜还召梨园入宫演剧。翌日凌晨二更时分，朱由崧率领四五十名内官骑马出通济门逃亡，行踪不明。天亮后，百官入朝，只见宫女、内臣、优伶等杂沓逃奔西华门外，才知道朱由崧已经出逃。南京城内一片混乱，马士英携邹太后出奔。市民救出之前被捕的“北来太子”王之明，并扶他入宫，在武英殿即位。

四、兵败被俘

顺治二年（弘光元年，1645年）五月十二日，朱由崧逃至太平府，并将按察院作为临时行宫。不久之后，他转移到芜湖，投奔江北四镇之一的守将靖国公黄得功。起初，黄得功并不了解南京的情况，当他得知朱由崧是慌张逃出南京时，内心感到无比的失望和无奈。然而，黄得功仍然决定以死报国，对朱由崧效忠到底。

在此之前，清兵已经开始攻打重镇扬州，史可法率城中百姓顽强抵御清兵。清兵围困扬州，损失惨重。史可法急忙向朝廷求援，然而朱由崧对此置之不理。最终，由于孤立无援，扬州沦陷，史可法殉国。紧接着，清兵直逼南京。南京守军弹尽粮绝，面对清军的强大攻势，南京即将沦陷。此时，朱由崧还在宫中与爱妃饮酒作乐，直到危机迫在眉睫，他才急忙召集大臣商议对策。然而，那些平时只会阿谀奉承的奸臣此时却一言不发。

顺治二年（弘光元年，1645年）五月十五日，清兵进入南京，包括魏国公徐文爵、保国公朱国弼、灵璧侯汤国祚、定远侯邓文郁，以及尚书钱谦益、大臣赵之龙、大学士王铎、都御史唐世济在内的许多官员剃发降清。

随着南京的陷落，朱由崧的处境更加危急。清军攻克南京后，豫王多铎命令降将刘良佐带领清军追击朱由崧。面对众叛亲离的局面，朱由崧只好带着爱妃逃往芜湖。然而，清军紧追不舍，很快追到了芜湖。

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五月二十二日，总兵田雄、马得功、丘钺、张杰、黄名、陈献策等人突然冲上朱由崧乘坐的御舟，劫持了他，将其献给了清军。豫王多铎下令除去朱由崧身上的锁链，用红绳捆绑起来。五月二十五日，朱由崧被迫乘坐一辆没有车幔的小轿进入南京聚宝门。他头戴黑色的僧侣头巾，身穿蓝色布袍，用一把 油 纸 扇 遮住脸庞，两位妃子则骑着驴跟在他后面。沿途的百姓对朱由崧唾骂不断，有人甚至向他投掷瓦砾。多铎在灵璧侯府设宴，让朱由崧坐在“北来太子”王之明之下。宴会结束后，朱由崧被拘留在江宁县署。

五、被杀

顺治二年（弘光元年，1645年）闰六月，隆武帝朱聿键即位于福州，并遥尊朱由崧为圣安皇帝。然而，朱由崧的命运并未因此而有所改变。当年九月，朱由崧与皇太后邹氏、潞王朱常淓等人被押解至北京，并被安置居住。

在北京期间，清太医院在节日时会向朱由崧馈赠宴席，而朱由崧似乎也沉浸于这种表面的待遇之中，常常酣饮极乐，仿佛忘却了自己的困境。这种态度可能是因为他已经意识到自己的命运不可逆转，或者是一种对现实的逃避。

顺治三年（隆武二年，1646年）四月九日，有人向摄政王多尔衮进言，称在京居住的故明衡王、荆王欲起兵反清。这一消息引起了清朝统治者的高度警惕。五月，朱由崧与潞王朱常